Le complexe de transcription YAP-TEAD, effecteur principal de la voie de signalisation Hippo, active l’expression de gènes anti-apoptotiques ainsi que ceux pour la prolifération. Dans le cadre du mésothéliome pleural malin (MPM), un cancer rare et orphelin représentant moins de 1% des cancers existants, de nombreuses mutations génétiques au sein de la voie Hippo ont été identifiées. YAP se retrouve ainsi surexprimé, de façon directe ou indirecte, dans plus de 70% des mésothéliomes pleuraux malins. Le MPM étant un type de cancer très agressif, avec une survie médiane estimée à un an après diagnostic, il devient critique de développer un traitement efficace. Le caractère oncogénique de YAP étant dû à sa liaison à TEAD, inhiber le complexe YAP-TEAD devrait permettre l’élaboration de nouvelles thérapies contre le MPM. En collaboration avec le SGC de Toronto, des dérivés de l’acide flufénamique sont conceptionnés pour se lier dans une poche hydrophobe et mener à l’inhibition de la palmitoylation de TEAD, précédemment démontrée comme requise pour que YAP se lie à TEAD. Ces composés sont synthétisés à l’aide d’une N-arylation de Buchwald entre des anilines et les méthyl-2-bromobenzoates correspondants.

Nom: Léa Mélin, M.Sc
Superviseur: Alexandre Gagnon (UQAM)
Lauréat: Bourse de doctorat 2019 et 2020