Crédits photo : Pascal Chhay

PROJETS DE RECHERCHE

Grâce à la Fondation Courtois, le CERMO-FC a permis à 12 lauréats de recevoir en 2019 une bourse d’études supérieures. Retrouvez ci-dessous les résumés de recherche de ces étudiant.es au doctorat ou à la maitrise.

Mariela Gomez Perez, M.Sc  Superviseur: Mircea Alexandru Mateescu (UQAM)

Agents bio-actifs à cuivre(II) et leur implication dans des maladies rares.

La cardioencéphalomyopathie hypertrophique (CEMH) est une maladie mitochondriale rare causée par des mutations du gène codant pour Sco2, une protéine impliquée dans le trafic du cuivre vers la cytochrome c oxydase (CCO). Récemment, nous avons synthétisé des complexes solides de cuivre (II) ([Cu (His)2Cl2] et [Cu (Ser)2]) stables dans différents milieux physiologiques avec une bonne biocompatibilité (viabilité des neurones et des entérocytes d’environ 90%) à des concentrations de complexes cuivriques inférieures à 100 μM. Ces résultats ont ouvert de nouvelles perspectives pour le traitement de la CEMH avec des formulations orales. Le projet examine une nouvelle approche de la thérapie de la CEMH en considérant que des complexes de cuivre (II), correctement formulés, peuvent être absorbés au niveau intestinal et augmenter l’activité de la CCO. La compréhension du système d’absorption intestinal et du transport transmembranaire des complexes de cuivre (II), suit leur administration par voie orale, permettra de développer de nouvelles formes pharmaceutiques pour améliorer la qualité de vie des patients.

Baptiste Charrier, M.Sc  Superviseur: Nicolas Pilon (UQAM)

Étude du rôle du récepteur nucléaire Nr2f1 dans la différenciation gliale des cellules de la crête neurale

Le syndrome de Waardenburg est une maladie génétique caractérisé par des anomalies au niveau de la pigmentation de la peau et des problèmes d’audition et/ou d’équilibre. Le type 4 est en plus combiné à un mégacôlon aganglionaire, aussi appelé maladie de Hirschsrpung (HSCR). Les souris Spot ont un phénotype très similaire à celui des personnes atteintes de WS4, elles sont dépigmentées et présentent des défauts d’orientation spatiale ainsi qu’un mégacôlon aganglionaire. Ces différents problèmes ont une origine commune : un manque de cellules dérivés des cellules de la crête neurale (CCN) incluant les neurones et les cellules gliales du système nerveux entérique ainsi que les mélanocytes de la peau et de l’oreille interne. La mutation Spot a été localisée à proximité du gène Nr2f1 et nous avons observé que ce gène, ainsi que plusieurs gènes caractéristiques de cellules gliales sont significativement surexprimés dans les CCN des embryons Spot. De plus, les CCN des embryons Spot se différencient prématurément en cellules gliales au détriment des progéniteurs non différenciés. La caractérisation de la lignée Spot a permis d’identifier Nr2f1 comme un gène important pour le développement des CCN. Notre objectif est maintenant de comprendre les mécanismes d’actions et de régulation de Nr2f1 au cours de la différentiation des CCN.

Images confocales d’intestins embryonnaires à 13,5 jours marqués avec Sox10 (vert) et Nr2f1 (rouge) par immunofluorescence. Sox10 est un facteur de transcription exprimé par les progéniteurs des neurones et des cellules gliales du système nerveux entérique (SNE). Dans les embryons Spottg / tg, la grande majorité des progéniteurs du SNE expriment anormalement Nr2f1, ce qui entraîne une différenciation prématurée en cellules gliales au détriment des neurones et des progéniteurs non différenciés.

Léa Mélin, M.Sc  Superviseur: Alexandre Gagnon (UQAM)

Développement d’inhibiteurs de YAP–TEAD dérivés de l’acide flufénamique

Le complexe de transcription YAP-TEAD, effecteur principal de la voie de signalisation Hippo, active l’expression de gènes anti-apoptotiques ainsi que ceux pour la prolifération. Dans le cadre du mésothéliome pleural malin (MPM), un cancer rare et orphelin représentant moins de 1% des cancers existants, de nombreuses mutations génétiques au sein de la voie Hippo ont été identifiées. YAP se retrouve ainsi surexprimé, de façon directe ou indirecte, dans plus de 70% des mésothéliomes pleuraux malins. Le MPM étant un type de cancer très agressif, avec une survie médiane estimée à un an après diagnostic, il devient critique de développer un traitement efficace. Le caractère oncogénique de YAP étant dû à sa liaison à TEAD, inhiber le complexe YAP-TEAD devrait permettre l’élaboration de nouvelles thérapies contre le MPM. En collaboration avec le SGC de Toronto, des dérivés de l’acide flufénamique sont conceptionnés pour se lier dans une poche hydrophobe et mener à l’inhibition de la palmitoylation de TEAD, précédemment démontrée comme requise pour que YAP se lie à TEAD. Ces composés sont synthétisés à l’aide d’une N-arylation de Buchwald entre des anilines et les méthyl-2-bromobenzoates correspondants.

Victoria Cerdeira, B.Sc  Superviseur: Claire Bénard (UQAM)

Développement neuronal: rôles de la stabilité des ARN messagers dans le développement et la plasticité des épines dendritiques

Les épines dendritiques sont des structures essentielles à la communication des neurones et au fonctionnement du cerveau. Malgré leur importance, leur développement et plasticité demeurent mal compris. Nous proposons d’étudier des mécanismes conservés qui déterminent le développement et la plasticité des épines dendritiques en utilisant C. elegans. Ce puissant modèle permet d’effectuer des analyses génétiques moléculaires in vivo, avec une résolution à un seul neurone et à un seul dendrite, à tout moment de leur vie. Nous étudierons comment la stabilité des ARN messagers influe sur les épines dendritiques. Nos résultats préliminaires indiquent que la régulation des ARNm dans les neurones est essentielle au développement des épines dendritiques. Des conditions neurologiques rares, notamment le syndrome d’Al-Raqad (aussi appelé « déficience intellectuelle récessive autosomique récessive rare non syndromique ») et la schizophrénie à apparition précoce, sont liées à de tels mécanismes. Étant donné la forte conservation évolutive du développement et de la fonction neuronaux, ainsi que des mécanismes de stabilité de l’ARNm entre C. elegans et l’humain, l’élucidation des relations entre la stabilité de l’ARNm et les épines dendritiques devrait contribuer à des stratégies de diagnostic et de traitement de ces maladies neurologiques rares.

Layal El Cheikh Hussien, B.Sc  Superviseur: Marc Lussier (UQAM)

Caractérisation de la régulation synaptique des récepteurs AMPA par la phosphorylation et l’ubiquitination

Des changements fonctionnels synaptiques peuvent mener à une perte de plasticité et altèrent par conséquent le stockage d’information dans le cerveau. Citons par exemple la maladie d’Alzheimer qui affecte l’expression synaptique des récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR) et la schizophrénie qui présente une régulation anormale de l’activité de récepteur du glutamate incluant les AMPARs. Les AMPARs sont des récepteurs ionotropiques du glutamate responsables de la majorité de la neurotransmission excitatrice rapide dans le système nerveux central. L’expression synaptique des AMPARs est contrôlée par plusieurs mécanismes cellulaires tels que l’endocytose, le recyclage et la dégradation lysosomale. Aussi, des études récentes ont montré l’importance des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation et l’ubiquitination dans la régulation synaptique des AMPARs. Spécifiquement, l’ajout covalent d’une petite protéine, l’ubiquitine, sur les AMPARs régule la dégradation de ceux-ci. En plus d’être ubiquitinés, les AMPARs sont phosphorylés par différentes kinases comme la PKC, la PKA et la CaMKII. L’objectif de ce projet est de décortiquer l’inter-relation entre la phosphorylation et l’ubiquitination afin de mieux comprendre leurs rôles dans la régulation des AMPARs. Nous espérons que nos travaux permettront de trouver les traitements convenables pour la maladie d’Alzheimer ou la schizophrénie.

Modèle d’étude de la voie de régulation de l’expression postsynaptique des récepteurs AMPA. Les récepteurs AMPA (AMPAR) sont stabilisés au niveau de la PSD par les protéines GRIP1. Une liaison des neurotransmetteurs glutamates permet une diffusion latérale des AMPAR. La sérine S880 de la sous unité GluA2 est phosphorylée par la PKC. Cette modification augmente l’affinité de la protéine PICK1. Au niveau des vésicules d’endocytose (VE), les sous unités des AMPAR sont ubiquitinées par la UBE3 ligase RNF167. Suite à l’endocytose, les récepteurs AMPA se retrouvent dans les endosomes précoces (EP). Une perte de l’ubiquitination permet le recyclage membranaire des récepteurs via les endosomes de recyclage (ER). Les AMPAR ubiquitinés seront envoyés à dégradation lysosomale via les endosomes tardifs (ET). 

Neija Lassoued, M.Sc  Superviseur: Nicolas Pilon (UQAM)

Caractérisation des effets thérapeutiques du facteur neurotrophique GDNF sur le système digestif de souris modèles pour la maladie de Hirschsprung

La maladie de Hirschsprung se caractérise par l’absence de ganglions du système nerveux entérique dans le côlon. Pour éviter la mort par constipation et entérocolite, la seule stratégie applicable pour la traiter est l’ablation chirurgicale de la région affectée.

Le laboratoire Pilon a développé une stratégie alternative régénérative des ganglions entériques au niveau de la zone aganglionnaire dans différents modèles de souris et dans des tissus de patients humains. Elle est basée sur l’administration du GDNF, un puissant facteur neurotrophique. Nous avons découvert qu’environ 35 % des ganglions néoformés sont issus de cellules de Schwann. Nous cherchons donc à identifier les autres types cellulaires à l’origine de 65% des ganglions par un traçage cellulaire via le système génétique Cre/LoxP. Des cellules gliales entériques sont suspectées être une cible de GDNF. Pour confirmer ceci, trois lignées de souris triple-transgéniques avec expression de recombinase Cre-ERT2 inductible par le tamoxifène ont été générées. Nous visons à déterminer les doses optimales de tamoxifène. La formation de ganglions est évaluée par immunofluorescence.   

Nous étudions également l’effet de GDNF sur le système immunitaire du côlon par cytométrie en flux. Le choix de la méthode optimale de dissociation cellulaire des côlons de souris ainsi que les marqueurs de cellules myéloïdes et lymphoïdes a été effectué. En parallèle, nous visons à continuer l’étude d’autres aspects curatifs du GDNF, notamment sur la composition du microbiote des souris modèles. Ceci nous permet donc d’envisager que notre traitement sera efficace pour les patients atteints de la maladie de Hirschsprung.

Marquage immunofluorescent des côlons des souris Holstein ; Nestin-CreERT2 ; R26R-YFP à P20.

Les souris ont été traités au tamoxifène (2mg/ml ; 50 μl) par gavage oral de P3 à P8 (P : Jour post-natal). L’efficacité du traitement au tamoxifène à induire la recombinase Cre a été testée à P20. Nous trouvons quelques cellules Nestin+ qui sont GFP+ (YFP+). Donc, à l’échelle moléculaire la dose du tamoxifène introduite par gavage oral semble être capable d’activer la recombinase Cre chez certaines cellules Nestin+.

Comparaison entre trois techniques de dissociation des cellules à partir du côlon des souris FVB (WT) à P20 par cytométrie en flux. (A) Méthode mécanique Versus (B) Méthode enzymatique : collagénase I + dispase Versus  (C) Méthode enzymatique : collagénase V + libérase.
Selon les résultats, il semble que la technique mécanique sera notre méthode de choix. Les méthodes enzymatiques ont altéré les marqueurs de surface des cellules lymphocytaires notamment le CD4 et CD8.

Margaryta Babych, M.Sc  Superviseur: Steve Bourgault (UQAM)

Rôle des transitions conformationnelles dans l’auto-assemblage et la cytotoxicité des peptides amyloïdogéniques

Les amyloses consistent en un ensemble de maladies associées aux dépôts d’agrégats protéiques insolubles, nommés fibres amyloïdes. La majorité parmi elles demeurent orphelines dû aux défis posés par le traitement, le diagnostic et par la rareté de plusieurs de ces maladies. Le point commun de ces maladies est le mauvais repliement des peptides/protéines qui s’agrègent en dépôts amyloïdes insolubles. Ces dépôts peuvent être localisés ou systémiques, au niveau de plusieurs tissus ou organes. Considérant que les espèces préfibrillaires sont hautement toxiques pour les cellules et qu’elles semblent être à l’origine de la dégénérescence tissulaire, une meilleure compréhension des évènements moléculaires précédents la formation des fibres amyloïdes permettra le développement d’essais diagnostic précoces et/ou de nouvelles approches thérapeutiques pour inhiber la formation des espèces cytotoxiques transitoires. Notre hypothèse est que les transitions conformationnelles des agrégats oligomériques vers un noyau stable jouent le rôle clé dans la base mécanistique de la formation des fibres amyloïdes et l’existence des espèces toxiques, qui forment un large ensemble conformationel. Pour cette raison nous proposons d’étudier l’effet de la perturbation de la formation d’oligomères non-structurés en favorisation une structure secondaire au niveau du monomère afin de contrôler la cinétique d’auto-assemblage amyloïde et la présence des espèces cytotoxiques.

Cinétique de la formation de fibres amyloïdes suivie par la thioflavine-T et microscopie électronique à transmission

Fabio Luiz Bandeira Ferreira, B.Sc  Superviseur: Krista Heinonen (INRS)

Évaluation de l’activation et de l’épuisement des cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les souris à partir d’un modèle d’infection par Leishmania major

La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) secondaire (ORPHA :158041) peut survenir à tout âge, souvent suite à des infections variées, incluant la leishmaniose. Elle est caractérisée par une réponse immunitaire excessive, surtout des macrophages (aussi nommés histiocytes), menant à une destruction tissulaire incontrôlée. Cependant, les causes et les mécanismes exacts demeurent encore inconnus. Notre travail est basé sur l’hypothèse selon laquelle l’hématopoïèse d’urgence induite par l’infection contribue directement à la pathogenèse de la LH en favorisant une accumulation de macrophages qui détruisent les cellules dans la moelle osseuse. Nous utiliserons le modèle d’infection intradermale des oreilles de souris par Leishmania major pour mieux comprendre l’implication de l’hématopoïèse dans le développement de la LH. Nous allons quantifier les populations cellulaires ainsi que les cytokines/chimiokines présentes dans la moelle osseuse et dans d’autres organes hématopoïétiques dans le contexte soit d’une guérison spontanée ou des lésions chroniques afin d’identifier les populations cellulaires susceptibles de favoriser l’infection et le développement de la LH. Par la suite, ces populations peuvent être éliminées afin de déterminer leur importance réelle. Nos travaux nous permettront de mieux comprendre les processus immunitaires impliqués dans le développement et la pathogenèse de la LH secondaire.

Amira Aoussim, B.Sc  Superviseur: Élise Duchesne (UQAC)

Identification de marqueurs protéiques et transcriptomiques liés à la réponse positive induite par l’entraînement physique observée chez les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie héréditaire multisystémique dont la prévalence mondiale la plus élevée est retrouvée au Saguenay–Lac-St-Jean (1/500).
Le muscle squelettique est sévèrement altéré; les personnes atteintes présentent, entre autres, de l’atrophie musculaire et une perte progressive de force musculaire maximale. L’entraînement en force constitue une piste thérapeutique intéressante pour contrer la progression des déficiences musculaires. Des données récentes générées par notre groupe de recherche suggèrent une amélioration significative de la capacité musculaire et fonctionnelle suite à un entraînement (Figure 1). L’adaptation musculaire est possible en DM1 malgré le défaut génétique, mais les processus biologiques sous-jacents demeurent inconnus. Puisque plusieurs processus biologiques et fonctions moléculaires sont assurément impliqués dans ces gains de force et de masse musculaire, une étude du protéome du muscle a été effectuée par notre groupe pour explorer les voies biologiques expliquant ces améliorations. Les objectifs de mon projet de recherche visent à mesurer les niveaux d’expression des protéines d’intérêt modulées par l’entraînement et des gènes codant pour celles-ci par immunobuvardage et qRT-PCR, respectivement. Ces analyses permettront d’accroître les connaissances sur une maladie orpheline, la DM1, et en particulier sur les déficiences musculaires qui lui sont associées.

Figure 1: Pourcentage moyen de la progression des différents tests de force et de fonction chez 11 hommes atteints de DM1 qui ont complété un programme d’entraînement de force de 12 semaines. Les mesures ont été prises avant (semaine-0), pendant (semaine-6), immédiatement après (semaine-12) le programme, et la persistance des gains a été mesurée au 6ème et au 9ème mois suivants le programme. A) 1 répétition maximum (1RM), B) bilan musculaire quantifié (QMT), 30 secondes assis-debout (30ssts) et test de marche sur 10 mètres (10mwt) sont présentés comme une moyenne de la progression, avec la semaine-0 comme valeur de référence. * p<0,05

Séphora Sallis, M.Sc  Superviseur: Nicolas Pilon (UQAM)

Étude des mécanismes de régulation de la protéine FAM172A, qui joue un rôle clé dans le contrôle de l’épissage alternatif co-transcriptionnel.

Le syndrome CHARGE est une maladie génétique rare qui touche environ une naissance sur 10 000 et dont la cause principale est une mutation du gène CHD7 (Chromodomain Helicase DNA-binding protein 7). Cette maladie fait partie de la grande famille des neurocristopathies, soit des maladies ayant des problèmes avec les cellules de la crête neurale, mais les mécanismes moléculaires impliqués demeurent méconnus.

Le laboratoire Pilon a récemment mis en évidence le gène FAM172A comme étant un nouveau gène candidat pour ce syndrome. Des études préliminaires ont révélé que la protéine FAM172A régule certains évènements clés d’épissage alternatif co-transcriptionnel. Cette régulation se fait via une interaction avec la fraction nucléaire d’Argonaute 2 (AGO2), de même qu’avec la chromatine et l’ARN. Ces résultats nous permettent d’émettre l’hypothèse qu’une dérégulation de l’épissage alternatif et une perturbation du paysage transcriptionnelle spécifique aux cellules de la crête neurale, correspond au mécanisme pathologique commun pouvant causer le syndrome CHARGE. D’autres analyses bioinformatiques prédisent de nombreux domaines fonctionnels à la protéine FAM172A, tel qu’un motif sérine hydrolase, et une séquence consensus de phosphorylation par la Caséine Kinase 2 (CK2). Ces deux motifs seront étudiés en détails dans le cadre de mon projet pour mieux comprendre le rôle et la régulation de FAM172A. Ces réponses nous permettront également de mieux cerner le mécanisme d’action pathologique responsable du syndrome CHARGE.

Priyanka Jamadagni, M.Sc  Superviseur: Kessen Patten (INRS)

Comprendre le rôle de la CHD7 dans le développement du cerveau: syndrome de CHARGE et autisme

Des mutations du gène codant la protéine chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 (CHD7), impliqué dans le remodelage de la chromatine, sont la principale cause du syndrome de CHARGE et ont été associés avec le spectre de l’autisme. Cependant, les mécanismes neuropathologiques par lesquels ces mutations induisent des anomalies cérébrales dans ces syndromes restent inconnus. Il est bien connu que CHD7 régule la transcription de gènes. Je formule donc l’hypothèse que CHD7 régule les gènes essentiels au bon développement et le maintien des réseaux neuronaux dans le cerveau. En utilisant le poisson zèbre – un outil puissant pour l’étude de trouble du développement neurologique et pertinent pour l’Homme, nous avons créé un mutant chd7 en utilisant la technique CRISPR/Cas9. À l’aide de ce modèle et de poissons transgéniques exprimant des protéines fluorescentes dans certains types de neurones, je caractériserais les défauts induits dans le cerveau mutant. Ensuite, par une étude du transcriptome, on identifiera les gènes dérégulés chez ces mutants chd7, et nous guidera vers l’identification des voies qui pourraient être impliquées dans le développement des des réseaux neuronaux dans le cerveau. Ceci aidera à comprendre les mécanismes induisant particulièrement les défauts cérébraux dans le syndrome CHARGE. Enfin, nous proposons de cribler des composés approuvés par la FDA pour leur capacité à restaurer/améliorer les symptômes du syndrome CHARGE dans notre modèle génétique. Nos résultats pourraient être rapidement transposés en clinique pour des essais sur l’homme.

Olivier Reynaud, M.Sc  Superviseur: Gilles Gouspillou (UQAM)

Impact de la surexpression de Parkin dans un modèle murin de la maladie de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire causant des mutations du gène codant pour la dystrophine, qui entraîne l’absence de cette protéine subsarcolemmale dans les cellules musculaires striées. Bien que notre compréhension de la DMD ait beaucoup progressée au cours des dernières décennies, les mécanismes exacts responsables de la progression de la DMD restent encore flous. L’absence de dystrophine joue évidemment un rôle central dans la DMD car elle rend le sarcolemme fragile et instable. Plusieurs études menées chez des patients atteints de DMD et chez des souris mdx (le modèle animal le plus fréquemment utilisé) ont indiqué que des dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans la progression de la DMD et que l’amélioration de la santé des mitochondries est une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, à ce jour, aucune étude n’a encore été menée pour déterminer si la stimulation de la mitophagie, un processus responsable de l’élimination des mitochondries endommagées / dysfonctionnelles, peut ralentir la progression de la DMD. L’objectif du présent projet est donc de définir si la surexpression de Parkin, une E3 ligase régulant la reconnaissance et l’élimination des mitochondries endommagées, peut améliorer les fonctions musculaires et mitochondriales des souris mdx.

Grâce à l’Université du Québec à Montréal (UQAM), un des concours du CERMO-FC permet aux professeurs de l’UQAM membres du CERMO-FC de consacrer plus de temps à leurs activités de recherche, augmentant ainsi leur productivité scientifique et leur compétitivité en recherche biomédicale et biopharmaceutique. Retrouvez ci-dessous les programmes de recherche des lauréats de l’édition 2019.

En savoir plus sur le Pr Dragon

Mon programme de recherche porte sur la biogenèse des ribosomes et les fonctions nucléolaires. Le nucléole est un compartiment du spécialisé du noyau de la cellule : ce compartiment est le site de production des ribosomes et il a été étiqueté « d’usine à ribosomes ». Cette image s’est toutefois transformée au cours des 20 dernières années puisqu’on a découvert d’autres fonctions au nucléole, notamment sa participation au contrôle du cycle cellulaire, au vieillissement ou encore à la réplication des virus. N’empêche que la biogenèse des ribosomes demeure sa principale fonction. Ce processus biologique est fort complexe et finement régulé. On connaît plus de 200 facteurs nucléolaires et autant de petits ARN non-codants qui participent à la fabrication de chaque ribosome. Dans une cellule en croissance rapide, près de 4000 ribosomes sont produits à chaque minute. D’où l’importance de bien contrôler toute la procédure…

Certaines maladies génétiques résultent de mutations dans des facteurs qui participent à la fabrication des ribosomes ou qui sont eux-mêmes des constituants des ribosomes (par ex. l’anémie de Diamond-Blackfan causée par des mutations dans des protéines ribosomiques). Comme ces maladies affectent la structure et/ou la fonction des ribosomes, elles sont regroupées sous le vocable de « ribosomopathies ». Toutes les ribosomopathies sont des maladies rares et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux « défauts de fabrication » des ribosomes sont mal connus. Dans mon laboratoire nous utilisons la levure Saccharomyces cerevisiae comme modèle pour étudier les étapes précoces de la formation des ribosomes. À l’aide d’outils de génétique moléculaire des levures nous avons contribué à l’avancement des connaissances sur des facteurs essentiels tels que Dbp4/DDX10, Kre33/NAT10 et Shq1/SHQ1 (levure/humain). Nos travaux actuels sur Kre33 et Shq1 sont directement liés à des maladies rares. En effet, l’ARN acétyltransférase NAT10 est liée au syndrome de Hutchinson-Gilford (progéria); il s’agit d’un vieillissement accéléré pour lequel il n’existe aucun traitement (incidence 1/4,000,000). Par ailleurs, des mutations dans le gène SHQ1 ont récemment été identifiées chez deux sœurs Canadiennes; ces enfants ont de très graves problèmes de développement (dystonie, microcéphalie, déficience intellectuelle) et nous avons été contacté par Réseau canadien « Rare Diseases: Models and Mechanisms » pour entreprendre des études dans la levure afin d’élucider les mécanismes moléculaires qui sont altérés par les mutations dans SHQ1. Par la suite nous avons appris qu’un patient Australien présentait le même phénotype que les deux Canadiennes et qu’il portait des mutations similaires dans SHQ1. Nos travaux dans la levure ont révélé que les différentes mutations dans le gène SHQ1 causent un important défaut de fabrication des ribosomes. Nous avons la conviction que cette nouvelle maladie rare sera bientôt reconnue comme une ribosomopathie.

En savoir plus sur la Pre Bénard

Notre programme de recherche comporte deux axes interreliés visant à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires du (1) développement du système nerveux, et (2) de la protection du système nerveux à long-terme. Pour nos études, nous utilisons le nématode microscopique C. elegans comme puissant modèle génétique et moléculaire. C. elegans a déjà énormément contribué au décodage des processus du développement et du fonctionnement du cerveau, ainsi que des processus de vieillissement, et les mécanismes fondamentaux de ces processus sont remarquablement conservées entre C. elegans et l’humain. Pour l’axe (1) nous étudions les mécanismes assurant les migrations des neurones et leurs axones à travers des environnements complexes afin d’établir des connections des circuits neuronaux fonctionnels. En particulier, nous visons à élucider la régulation et coordination des signaux de guidage (e.g. nétrine) par les protéoglycans à chaines d’héparane sulfate. Par ailleurs, une fois formé, le système nerveux doit être préservé durant toute la vie, malgré la croissance, la maturation, et les stress mécaniques liés aux mouvements. Pour cet axe (2), nous travaillons à identifier des molécules régulant les intéractions des neurones avec leur environnement et à élucider leurs modes d’action pour assurer la maintenance l’architecture et de la connectivité neuronale. Les résultats de nos recherches contribuent à élucider des mécanismes cellulaires et moléculaires participant au neurodéveloppement et à la neuroprotection, qui sont des processus affectés dans plusieures maladies orphelines de nature neurodéveloppementales (e.g., maladie des inclusions microvillositaires/des mouvements miroirs congénitaux, syndrome Al-Raqad) et/ou neurodégénératives (e.g., certains cas de schizophrénie rare). Ainsi, nous fournissons des informations importantes qui ont le potentiel de contribuer au développement de stratégies pour diagnostiquer, prévenir ou réduire les conséquences de telles maladies orphelines. De plus, nous avons des collaborations actives pour valider nos résultats chez des modèles murins, et aider à une transition vers la clinique.

En savoir plus sur la Pre Oubaha

L’oeil embryonnaire est nourri et oxygéné par des vaisseaux foetaux transitoires appelés hyaloïdes, qui régressent après la naissance pour être remplacés par des vaisseaux sanguins rétiniens définitifs. Quand ce processus de regression des hyaloides fait défaut, on assiste à des maladies caractérisées par un développement rétinien anormal avec cécité congénitale qui représente environ 5% de la perte de vision chez l’enfant. Ces rétinopathies rares causées par la persistance des vaisseaux hyaloides à la naissance sont caractérisées par un spectre de modifications vasculaires de la rétine à la naissance qui progressent au cours de l’enfance ou de l’adolescence pour causer divers degrés de déficience visuelle. C’est le cas de la maladie de Norrie (ND), vitrée primaire hyperplastique persistant (PHPV), vitreo-rétinopathie exsudative familiale (FEVR) et la maladie de coats. Des mutations associées à ces retinopathies rares ont été identifiées dans une famille de gènes (NDP, FRZ4, LRP5, TSPAN12) qui codent pour des protéines jouant un rôle clé dans le développement vasculaire de l’oeil, de l’oreille interne et du cerveau. Ces symptômes peuvent ressembler à d’autres maladies orphelines (ex : syndrome CHARGE).
Ces maladies sont associées à un grave défaut de la vascularisation rétinienne, il est donc est impératif de comprendre le développement vasculaire au niveau de l’oeil très tôt au cours du développement embryonnaire. Le but ultime de ce programme est d’identifier les cellules embryonnaires à l’origine des vaisseaux sanguins de la rétine, ainsi que les molécules qui dirigent leur prolifération, leur migration et leur différenciation. Ces informations nous permettront de mieux comprendre et traiter les maladies oculaires rares affectant la vue d’enfants à différents âges. J’ai récemment découvert un nouveau mécanisme de sénescence prématurée (vieillissement prématuré) des cellules de la rétine dans notre modèle de souris (rétinopathie induite à l’oxygène) mimant la rétinopathie du prématuré chez l’humain. Actuellement, mes collaborateurs et moi sommes en train d’explorer une voie thérapeutique très prometteuse pour traiter cette rétinopathie rare. Notre objectif est de renverser le processus du vieillissement prématuré affectant la rétine lors de la rétinopathie du prématuré et les autres retinopathies rares.
Les stratégies de traitement actuelles incluent une photocoagulation au laser ou une ablation chirurgicale du corps vitré (vitréctomie précoce). Certes, ces interventions permettent une amélioration de la vision en arrêtant le progrès de la maladie mais la maladie persiste d’où urgence et le besoin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La découverte de nouveaux marqueurs moléculaires pour ces maladies rares aidera non seulement le diagnostic adéquat mais aussi le développement des thérapies efficaces améliorant la vue de ces patients. Ces objectifs sont en parfaite concordance avec la mission première de notre centre de recherches sur les maladies orphelines et répondent aux lignes directrice du CERMO-FC.

En savoir plus sur le Pr Cappadocia

Mon programme de recherche concerne l’étude structure-fonction des modifications post-traductionnelles des protéines et, plus particulièrement, l’étude de la SUMOylation des protéines. Ce type de modification, ubiquitaire chez les eucaryotes, permet de réguler la localisation, la fonction, la stabilité des protéines ainsi que les interactions protéines-protéines. De ce fait, la SUMOylation intervient dans de multiples processus biochimiques et joue un rôle dans plusieurs pathologies humaines comme chez certains cancers ou chez certaines maladies neurodégénératives. De nombreuses protéines sont ainsi SUMOylées chez l’homme dû à l’action séquentielle d’une enzyme E1 d’activation, d’une enzyme E2 de conjugaison et d’une E3 ligase qui rapproche substrat et E2 activée au sein d’un même complexe protéique de manière à faciliter le transfert de SUMO du site actif de la E2 vers le substrat. Bien que la plupart des SUMO E3 ligases appartiennent à la famille des protéines à domaine RING, mes études post-doctorales ont contribué à la caractérisation structurale et mécanistique de E3 ligases plus petites collectivement dénommées « SUMO E3 ligases atypiques ». Une activité SUMO E3 ligase a également été proposée pour plusieurs autres protéines mais les bases moléculaires de cette activité demeurent très souvent élusives, ce qui limite les possibilités de manipulation, particulièrement à vocation thérapeutique. Je compte à présent développer un nouvel axe de recherche visant à comprendre l’activité SUMO E3 ligase de ces protéines à l’échelle moléculaire.

Grâce à la Fondation Courtois, le CERMO-FC a lancé en 2018 la première édition du concours de bourses d’études supérieures. Retrouvez ci-dessous les résumés de recherche des 12 étudiant.es au doctorat ou à la maitrise, lauréats de cette première édition.

Noé Quittot, M.Sc. Superviseur: Steve Bourgault (UQAM)

Rôles des glycosaminoglycanes dans la perturbation membranaire et la cytotoxicité induites par des protéines amyloïdogéniques

L’amyloïdose regroupe de nombreuses maladies orphelines caractérisées par le dépôt tissulaire de protéines insolubles sous forme de fibres amyloïdes. Par exemple, chez les patients atteints d’amyloïdose AL, l’accumulation de la chaîne légère de l’immunoglobuline est observée dans plusieurs tissus. Dernièrement, il a été démontré que la mort cellulaire et la dégénérescence tissulaire seraient principalement induites par des intermédiaires de la cascade amyloïdogénique et non par la déposition des fibres amyloïdes. En outre, de nombreuses macromolécules biologiques, tels que les glycosaminoglycanes, peuvent moduler l’auto-assemblage des polypeptides amyloïdogéniques et pourraient modifier leur toxicité. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes de toxicité et de l’implication des macromolécules biologiques dans le processus pathologique est cruciale pour le traitement des amyloïdoses. Lors de cette étude, deux polypeptides amyloïdogéniques seront utilisés, une isoforme de la chaîne légère de l’immunoglobuline et le peptide islet amyloid polypeptide, associé au diabète de type II. L’auto-assemblage de ces polypeptides amyloïdogéniques dans un environnement biologique complexe sera étudié au moyen d’approches biophysiques variées. Parallèlement, la perturbation membranaire induite par l’auto-assemblage sera évaluée par microscopie confocale et par des essais de cytotoxicité. Ce projet permettra une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de l’amyloïdose et pourrait amener à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.


Image par microscopie électronique à transmission de fibres amyloïde de l’islet amyloid polypeptide, l’échelle est de 100 nm.

Priyanka Jamadagni, M.Sc. Superviseur: Kessen Patten (INRS-IAF)

Comprendre le rôle de la CHD7 dans le développement du cerveau: syndrome de CHARGE et autisme

Des mutations du gène codant la protéine chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 (CHD7), impliqué dans le remodelage de la chromatine, sont la principale cause du syndrome de CHARGE et ont été associés avec le spectre de l’autisme. Cependant, les mécanismes neuropathologiques par lesquels ces mutations induisent des anomalies cérébrales dans ces syndromes restent inconnus. Il est bien connu que CHD7 régule la transcription de gènes. Je formule donc l’hypothèse que CHD7 régule les gènes essentiels au bon développement et au maintien des réseaux neuronaux dans le cerveau. En utilisant le poisson zèbre – un outil puissant pour l’étude de trouble du développement neurologique et pertinent pour l’Homme, nous avons créé un mutant chd7 en utilisant la technique CRISPR/Cas9. À l’aide de ce modèle et de poissons transgéniques exprimant des protéines fluorescentes dans certains types de neurones, je caractériserais les défauts induits dans le cerveau mutant. Ensuite, par une étude du transcriptome, on identifiera les gènes dérégulés chez ces mutants chd7, ce qui nous guidera vers l’identification des voies pouvant être impliquées dans le développement des réseaux neuronaux dans le cerveau. Ceci aidera à comprendre les mécanismes induisant particulièrement les défauts cérébraux dans le syndrome CHARGE. Enfin, nous proposons de cribler des composés approuvés par la FDA pour leur capacité à restaurer/améliorer les symptômes du syndrome CHARGE dans notre modèle génétique. Nos résultats pourraient être rapidement transposés en clinique pour des essais sur l’homme.

Grégoire Bonnamour,M.Sc. Superviseur : Nicolas Pilon (UQAM)

Caractérisation du défaut de développement des mélanocytes dans le Syndrome de Waardenburg

Le syndrome de Waardenburg est caractérisé par des défauts de pigmentation de la peau et des poils, ainsi que par un dysfonctionnement de l’oreille interne affectant l’audition et/ou l’équilibre. Ces anomalies seraient dues à un problème de développement des mélanocytes (cellules pigmentaires) dérivés des cellules de la crêtes neurales. Nous avons mis en évidence, à l’aide du modèle de souris Spot (qui surexprime le Nr2f1 dans les cellules de la crête neurale), que les problèmes d’équilibre sont dus à un manque spécifique de mélanocytes dans le vestibule. Au niveau de la peau, des résultats préliminaires montrent un défaut de localisation des mélanocytes le long de l’épiderme chez les embryons Spot. Comme les mélanocytes peuvent être dérivés de deux voies, soit directement des cellules de la crête neurale, soit indirectement par un précurseur de cellule de Schwann, la question est de savoir laquelle de ces voies est affectée chez les animaux Spot. Pour cela nous utilisons une approche de traçage des lignées cellulaires basée sur le transgène spécifique des cellules de Schwann Plp1-CreERT2 et le rapport de l’activation de la Cre R26R-YFP. En combinaison avec le marquage spécifique des mélanoblastes/mélanocytes, il permettra de déterminer si les défauts observés dans la peau et l’oreille interne sont liés à la défaillance de l’une des deux sources de mélanocytes ou des deux. Ensuite, à l’aide de l’imagerie dynamique et de l’analyse des marqueurs, nous déterminerons si ces défauts sont dus à un problème de migration, de différenciation, de prolifération ou de survie des précurseurs des mélanocytes. En fin de compte, cette étude nous permettra de mieux comprendre le syndrome de Waardenburg.


Immunomarquage des mélanocytes d’un follicule pileux de souris.

Les noyaux des cellules sont colorés en bleu. Tous les mélanocytes expriment le facteur de croissance c-Kit (en rouge) mais seul les mélanocytes matures produisent la mélanine à l’origine de la coloration des poils et de la peau, grâce à l’enzyme dopachrome tautomérase (en vert). La disparition de cette population de mélanocytes matures pourrait être à l’origine de la dépigmentation partielle de la peau et des poils dans le syndrome de Waardenburg de type 4.

Raphaël Dima, M.Sc. Superviseure: Claire Bénard (UQAM)

Étude des mécanismes moléculaires qui régulent l’établissement de projections polarisées

Les mécanismes impliqués dans le développement du cerveau, dont le guidage des neurones en migration, ont été intensément étudiés dans les deux dernières décennies. Cependant, les mécanismes régulant la morphologie neuronale, notamment l’établissement du nombre exact de projections neuronales, restent mal compris. Nous avons découvert de nouveaux acteurs qui pourraient jouer un rôle clé dans ces étapes : les protéoglycanes à héparane sulfate (HSPG). Pour étudier le rôle des HSPGs et de leurs partenaires nous utilisons des approches de génétique moléculaire et de microscopie par fluorescence chez le modèle C. elegans. Ce nématode permet l’analyse cellulaire et moléculaire in vivo avec une haute résolution, d’un seul neurone à la fois. Nos études permettront d’élucider des mécanismes contrôlant la mise en place d’une morphologie polarisée appropriée des neurones et autres cellules. Elles aideront donc à mieux comprendre certaines maladies orphelines qui affectent spécifiquement l’équilibre entre la structure et la fonction de certaines cellules comme la maladie des microvillosités incluses. Ces travaux aideront aussi à caractériser l’impact de signaux et récepteurs de guidage impliqués dans des maladies génétiques rares chez l’humain, tel que le syndrome Rett-atypique et la maladie des mouvements miroir congénitaux familiaux.

Frédérik Desmarais, M.Sc  Superviseur: Karl-Frédéric Bergeron (UQAM)

Transport du cholestérol par la lipocaline neurale apoD: mécanisme compensatoire lors de la maladie Niemann-Pick-C

La maladie de Niemann-Pick-C (NPC) est une maladie rare affectant 1 enfant sur 100,000. La NPC se manifeste habituellement tôt chez les patients et cause une dégénération neuronale. La maladie est causée par une mutation dans le gène Npc1 ou Npc2 et induit une accumulation délétère de cholestérol dans les neurones.

L’apolipoprotéine D (apoD) est surexprimée dans les zones cérébrales les plus touchées par la maladie. L’apoD est une protéine neurale soluble dont la fonction principale est le transport de petits ligands hydrophobes. Or, le cholestérol a été identifié parmi ses ligands. L’apoD est impliquée dans le transport de lipides et permet notamment le transfert de lipides des neurones vers les cellules gliales. Des données récentes de notre laboratoire montrent également que l’apoD est capable de quitter efficacement le système nerveux central (SNC) et de s’accumuler dans le foie et l’urine, indiquant ainsi une potentielle fonction dans le recyclage et l’excrétion de ses ligands.

Nos objectifs sont donc de déterminer si une surproduction d’ApoD dans le SNC serait en mesure d’atténuer l’accumulation de cholestérol dans les neurones en le transportant en dehors des neurones et du SNC et donc d’augmenter la longévité de souris également touchées par la NPC.

Ons Ousji, M.Sc Superviseure: Lekha Sleno (UQAM)

Analyse métabolomique de l’épidermolyse bulleuse simple

L’Épidermolyse bulleuse simple (EBS) est une maladie génétique rare impliquant une mutation des gènes de la kératine. Par conséquent, il existe une défaillance de la kératinisation, qui affecte l’intégrité et la capacité de la peau à résister aux conditions de stress en provoquant des lésions cutanées et une hyperpigmentation localisée, en plus d’autres manifestations cliniques. Certaines études d’expression génique ont été réalisées pour mieux comprendre cette maladie, mais il reste encore de nombreuses questions sur les différents effets physiopathologiques causés par cette maladie y compris la signature métabolomique et la réponse au stress.

Grâce à la collaboration avec Catherine Laprise (UQAC) en génomique et les maladies rares, nous aurons un accès privilège à des lignées cellulaires cliniquement pertinentes. En premier lieu, nous prévoyons faire une étude métabolomique non-ciblée par LC-HRMS/MS pour accéder à des centaines, voire milliers, de métabolites. De plus, nous allons utiliser la chimie de dérivatisation pour étudier les métabolites polaires qui sont difficiles à analyser avec les techniques chromatographiques traditionnelles. Ceci va aussi nous permettre d’introduire l’utilisation de l’étiquetage isotopique pour des fins quantitatives.

Mariela Gomez Perez, M.Sc  Superviseur: Mircea Alexandru Mateescu (UQAM)

Agents bio-actifs à cuivre(II) et leur implication dans des maladies rares

La maladie de Menkes (MM) et le syndrome de la corne occipitale (SCO) sont des maladies rares multisystémiques sévères, dues à une mutation du gène codant la protéine ATP7A responsable du transport cuivrique.  Le complexe [Cu(His)2] a été utilisé pour traiter la maladie de Menkes par administration sous-cutanée. Cependant, l’instabilité montrée en solution du [Cu(His)2] limite son application comme agent thérapeutique. Récemment, nous avons synthétisé des complexes solides du cuivre(II) ([Cu(His)2Cl2], [Cu(Ser)2], [Cu(Urée)2Cl2 et [Cu(Biuret)2Cl2]) stables dans différents milieux physiologiques et avec une bonne neurocompatibilité (viabilité cellulaire d’environ 90%) à des concentrations des complexes cuivriques inférieures à 200 µM. Ces résultats ont ouvert des nouvelles perspectives pour un traitement de MM et de SCO avec des formulations par voie orale. Le projet examine une nouvelle approche dans la thérapie de MM  et SCO en considérant que les complexes à cuivre (II) adéquatement formulés peuvent être absorbés dans l’intestin par un mécanisme différents du celui pour le cuivre. La compréhension du système d’absorption et de transport transmembranaire des complexes à cuivre(II) suite à son administration par voie orale permettra développer nouvelles formes pharmaceutiques et voies d’administration pour améliorer la qualité de vie des patients qui dans la plus part des cas sont des nouveau-nés.

Sophie Sleiman, M.Sc  Superviseur: Francois Dragon (UQAM)

Effets de la mutation SHQ1

Mon projet a pour but d’élucider les mécanismes moléculaires qui sont altérés par des mutations dans un gène impliqué dans une nouvelle maladie rare. Cette maladie n’a toujours pas de nom, mais les individus affectés présentent un phénotype très sévère (dystonie, microcéphalie). Le gène que nous étudions est impliqué dans la biogenèse de petites ribonucléoprotéines nucléolaires qui sont nécessaires à la fabrication des ribosomes, les « machines » qui synthétisent les protéines dans toutes les cellules. Comme le gène muté est très conservé chez les eucaryotes, nous avons proposé d’étudier l’effet des mutations dans notre organisme modèle préféré, la levure Saccharomyces cerevisiae. Pour ce faire nous avons généré une souche de levure conditionnelle, c’est-à-dire une souche que l’on peut manipuler de manière à inactiver spécifiquement son gène homologue et le remplacer par le gène d’origine humaine, que ce soit la version normale ou une des versions mutées. Les levures qui expriment le gène normal sont viables mais celles qui portent une forme mutée ne peuvent croitre; ces mutations sont donc létales chez la levure. Nos analyses moléculaires révèlent que les levures mutantes ont un déficit important au niveau de la production des ribosomes. Nous envisageons que cette maladie rare va s’ajouter à la liste des ribosomopathies, ces maladies qui sont liées à des mutations dans des gènes impliqués dans la biogenèse ou la fonction des ribosomes.

Meagan Collins, B.Sc  Superviseure : Zoha Kibar (McGill)

Genetics and Mechanisms of Congenital Mirror Movements

Congenital Mirror Movements (CMM) is a rare neurodevelopmental disorder, characterized by voluntary movements from one side of the body that are mirrored by involuntary movements on the opposite side. It is considered a disorder of axonal guidance, and affected individuals have abnormalities in the corticospinal tract. We have performed whole exome sequencing in a large autosomal dominant family with CMM and identified a frameshift variant in ARHGEF7 segregating with the CMM phenotype, c.1751_1752del that leads to p.Asn584Thrfs*90. The purpose of this study is to validate the role of ARHGEF7 in the pathogenesis of CMM. We are using the zebrafish model to investigate whether this variant is pathogenic and to further understand its mode of action. We have created a CRISPR-induced knockout mutant at Arhgef7, and we will conduct overexpression assays in zebrafish. We will perform behavioral analyses and examine axonal defects using immunostaining. This project aligns with the missions of CERMO-FC because CMM is considered an orphan disease, with no known effective treatments. With over 35 individuals diagnosed with CMM in Quebec alone, our research findings will be presented at scientific conferences to further the public’s knowledge of this disease and will directly impact the community.

Fatiha Azouz, B.Sc.  Superviseur: Nicolas Pilon (UQAM)

Analyse des Mécanismes de Régulation de la Localisation Subcellulaire de la Protéine FAM172A

Le syndrome CHARGE est une maladie génétique rare qui se caractérise par un ensemble complexe de diverses anomalies qui lui ont donné son nom : Coloboma of the eye, Heart problems, Atresia of the choanae, Retarded growth and development, Genital anomalies, Ear abnormalities). Le laboratoire du Pr Pilon a identifié des mutations du gène Fam172a comme étant responsable du syndrome CHARGE. Le labo Pilon a notamment généré un modèle de souris avec mutation de ce gène qui récapitule toutes ces anomalies. Tous les travaux sont basés sur l’existence d’une seule isoforme de Fam172a alors que nous avons découvert l’existence de 3 isoformes produites par épissage alternatif. L’objectif est de caractériser les mécanismes de régulation de la localisation subcellulaire de la protéine Fam172a en fonction des différentes isoformes en utilisant des marquages immunofluorescents sur cellules transfectés. Déterminer le patron d’expression spatiotemporel des isoformes de Fam172a durant le développement embryonnaire de la souris par Western Blot. Valider certains partenaires d’interaction de Fam172a, tel qu’Argonaute2, via l’approche BiFC. Les résultats montrent que la forme courte et la forme moyenne de Fam172a se localisent majoritairement au niveau du noyau, par contre la forme longue se localisent majoritairement un niveau du cytoplasme. La forme la plus exprimée durant le développement embryonnaire est la forme moyenne.

Virginie Desse, B.Sc. Superviseure: Claire Bénard (UQAM)

Rôle du gène sax-7/L1CAM dans la maintenance de l’architecture du système nerveux

Bien que des avancées remarquables aient été réalisées sur la compréhension du développement du cerveau, les mécanismes assurant la protection de l’architecture du système nerveux pendant toute la vie d’un organisme restent à élucider. En effet, comment l’intégrité structurelle et fonctionnelle d’un système nerveux établi durant l’embryogenèse est maintenue tout au long de la vie, malgré la croissance du corps, la maturation du cerveau et le vieillissement, reste incompris. Pour étudier cette problématique, nous utilisons un puissant outil génétique et moléculaire : le nématode Caenorhabditis elegans. La recherche au sein de notre laboratoire a identifié des gènes participant à la maintenance de l’architecture neuronale. Un d’eux est sax-7, conservé lors de l’évolution, codant pour l’homologue de la molécule d’adhérence cellulaire L1CAM chez les mammifères. Elle assure le maintien structurel du système nerveux chez le ver et diverses mutations de L1CAM chez l’humain sont responsables de maladies neurodéveloppementales décrites par le syndrome C.R.A.S.H touchant moins de 0.05% de la population et ne bénéficiant d’aucun traitement. Ainsi, l’élucidation des mécanismes moléculaires et cellulaires auxquels participe la molécule SAX-7/L1CAM dans la maintenance de l’architecture neuronale pourrait aider au développement de nouvelles stratégies de détection et traitement de certaines conditions neurodégénératives orphelines chez l’humain.

Oscar Gamboa, Superviseur: Charles Gauthier (INRS-IAF)

Développement d’inhibiteurs de la biosynthèse d’exopolysaccharides chez Burkholderia pseudomallei comme stratégie anti-virulence contre la mélioïdose

La mélioïdose est une maladie hautement infectieuse causée par la bactérie à Gram-négatif Burkholderia pseudomallei. Cette maladie se trouve principalement dans les régions tropicales du sud-est de l’Asie et du nord de l’Australie. Elle peut se transmettre non seulement par contact direct avec l’eau et le sol contaminés par la bactérie, mais également par inhalation de poussières et de gouttelettes d’eau. De surcroît, cette bactérie est considérée comme un agent potentiel du bioterrorisme et comme arme biologique. Étant donné qu’il s’agit d’une maladie hautement négligée par les organismes de contrôle en santé publique (dont l’Organisation Mondiale de la Santé), son haut taux de mortalité (environ 50 %) et son potentiel en tant qu’arme biologique, il est nécessaire de trouver des alternatives thérapeutiques visant à prévenir et traiter la mélioïdose.

Mon projet de recherche est centré sur la synthèse de dérivées de l’acide 3-désoxy-d-manno-oct-2-ulosonique (Kdo) comme des potentiels inhibiteurs de la biosynthèse de l’exopolysaccharide (EPS), un composant du biofilm de Burkholderia pseudomallei, connu pour être un important facteur de virulence hautement conservé même dans les souches multi-résistantes de cette bactérie. Selon une approche interdisciplinaire impliquant le travail complémentaire entre des experts en chimie de carbohydrates et en microbiologie de l’INRS, les analogues synthétiques seront testés afin d’évaluer leur efficacité in vivo et in vitro. Ce projet de recherche pourrait ultimement mener à la découverte de molécules permettant de traiter la mélioïdose sans générer d’effets de résistance.