Pause-conférence | Les membres du CERMO-FC

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L’ajout exogène de médiateurs lipidiques comme piste thérapeutique pour améliorer la fonction des cellules souches musculaires en dystrophie myotonique de type 1.

Inès Mokhtari, finissante à la maitrise dans le laboratoire de la Pre Élise Duchesne à l’UQAC

Résumé : La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) représente la myopathie la plus fréquente chez l’adulte. Cette maladie est associée à un profil inflammatoire sérique élevé et à une diminution de la fonction des cellules souches musculaires (CSM). Des études récentes montrent que les médiateurs lipidiques, comme la marésine 2 (MR2) et les résolvines D1 et D2 (RD1/RD2), jouent un rôle actif dans la résolution de l’inflammation. Cependant, leur potentiel thérapeutique pour le traitement de maladies musculaires demeure méconnu. Objectifs : 1) Déterminer le profil inflammatoire du tissu musculaire et des CSM et 2) Évaluer l’effet des médiateurs lipidiques sur les fonctions des CSM en DM1. Méthodologie : Des coupes musculaires et des CSM ont été obtenues à partir de biopsies musculaires prélevées chez des patients atteints de DM1 (n= 8) et chez des sujets sains (n=4). Le niveau d’expression de certains gènes inflammatoires a été mesurée au niveau cellulaire par séquençage de cellules uniques et la quantification des macrophages a été effectuée sur des coupes musculaires. L’impact des médiateurs lipidiques sur la fonction des CSM et sur l’expression des gènes codant des cytokines proinflammatoires a été évalué par immunofluorescence et RT-qPCR, respectivement. Résultats : Les macrophages et plusieurs gènes inflammatoires (CXCL1, IL1, IL6 et CXCL8) sont surexprimés chez les sujets atteints de DM1 en comparaison aux sujets sains. Les médiateurs MR2 et RD2 ont augmenté significativement la différenciation des CSM des sujets atteints. Les RD1 et RD2 ont induit une diminution de TNFa chez les sujets atteints. Conclusion : Ce projet novateur ouvre la porte sur une nouvelle stratégie thérapeutique pour limiter les atteintes musculaires en DM1.
Mokhtari Inès1,2, Conte Talita3,4, Marie-Pier Roussel1, Dumont Nicolas2,3,4. Duchesne Élise1,2. 1. Université du Québec à Chicoutimi ; Québec, Canada. 2. Centre d’excellence de recherche sur les maladies orphelines – Fondation Courtois (CERMO-FC), Université du Québec à Montréal, Québec, Canada. 3. Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada. 4. Centre de recherche du CHU Sainte Justine, Montréal, Québec, Canada.

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Nouveaux outils moléculaires augmentant la SUMOylation de la protéine MeCP2 impliquée dans le syndrome de Rett

Antoine Bouchard, étudiant à la maitrise dans le laboratoire du Pr Laurent Cappadocia à l’UQAM

Résumé : Le syndrome de Rett est une maladie orpheline qui affecte 1/10000 filles. Les phénotypes de la maladie varient d’un retard de développement cognitif à des problèmes de motricité, particulièrement au niveau des mains. Le syndrome de Rett est généralement causé par une mutation au niveau du gène MeCP2 qui permet l’expression de la protéine Methyl CpG Binding Protein 2 (MeCP2), un régulateur transcriptionnel qui réprime l’expression de certains gènes. Chez les mutants de MeCP2, on observe une baisse de la SUMOylation, une modification post-traductionnelle des protéines. Cette baisse de SUMOylation est partiellement attribuable à une baisse des interactions avec une SUMO E3 ligase, enzyme essentielle à la réaction. Comme la SUMOylation de la protéine MeCP2 est indispensable à son activité et que le syndrome de Rett est causé par une inactivation de la protéine, rétablir la SUMOylation à un niveau normal allégerait les phénotypes liés à la maladie. Malheureusement, avec les ressources actuelles, il est impossible d’augmenter la SUMOylation d’une protéine sans affecter d’autres voies de signalisation. Ainsi, l’élaboration de nouveaux outils moléculaires permettant une hausse spécifique de la SUMOylation sur une protéine cible est essentiel à l’étude des variants de la protéine MeCP2. De ce fait, nous prédisons que les mutants de la protéine retrouveront leur activité et pourront faire la répression des gènes. Rétablir l’activité de la protéine est la première étape vers l’avènement de thérapies pour ainsi aider les personnes touchées à vivre une vie plus normale.